Спасский монастырь сыграл важную роль в истории Ярославля, будучи долгое время его духовным, культурным и экономическим центром. Основан он был в XII веке за стенами тогдашнего города около переправы через Которосль, заняв угловое положение в системе городских оборонительных сооружений. В 1216—1218 годах в Спасском монастыре работало первое в Северо-Восточной Руси духовное училище, затем переведённое в Ростов. В 1216—1224 годы в монастыре построили Спасо-Преображенский собор. В честь образования Ярославского княжества в 1218 году, по преданию, у юго-восточного угла собора возвели миниатюрную Входоиерусалимскую церковь, которая не дошла до наших дней. Уже в первой половине XIII века в монастыре образовалась большая библиотека, велась работа по переписке книг.
После пожара 1501 года, в котором сильно пострадали строения монастыря, в 1516 году, освятили заново построенный по образу Благовещенского и Архангельского соборов Московского кремля Спасо-Преображенский собор, сохранившийся до сих пор. Сейчас это древнейшее строение Ярославля, а его фрески, написанные в 1563—1564 годах, — древнейший памятник стенописи в городе и один из двух в России, сохранившихся с эпохи Ивана Грозного (второй — Успенский собор Свияжского Успенского монастыря). Тогда же построили первую каменную башню — Святые ворота. Для нового собора московскими и местными художниками был создан большой иконостас. От этого иконостаса до наших дней сохранилось тринадцать икон деисусного чина, храмовый образ и три иконы нижнего, местного ряда.
В XVI веке были возведены звонница и Трапезная палата с Крестовой (Рождественской) церковью, а в 1550—1580 — каменные стены вместо старых деревянных. Монастырь стал самой укреплённая частью города, ведь Ярославский кремль никогда не имел каменных стен, а после того как его стены в конце XVIII века были разобраны, ярославским кремлём, зачастую, стали ошибочно называть Спасский монастырь.